Autismo e mutazioni genetiche dei genitori

Alcune delle mutazioni correlate ai disturbi dello spettro autistico sono ereditate dal materiale genetico delle cellule germinali e colpiscono per la maggior parte gli spermatozoi. Particolari mutazioni che si ammassano in zone specifiche del DNA derivano invece dalla cellula uovo. La scoperta, emersa da un nuovo studio su oltre 200 famiglie, contribuisce a chiarire le radici genetiche dell'autismo, oltre a evidenziare le differenze tra uomini e donne nei meccanismi di riparazione del DNA

Le mutazioni de novo sono mutazioni genetiche di un individuo che non sono ereditate dai genitori. Possono insorgere in modo casuale nel suo genoma, nel qual caso vengono chiamate mutazioni de novo somatiche, oppure nei geni della cellula uovo o dello spermatozoo che si sono uniti nel concepirlo: in questo caso si parla di mutazioni de novo della linea germinale.

Alcuni studi hanno dimostrato il ruolo delle mutazioni de novonell'insorgenza dei disturbi dello spettro autistico, ma finora i ricercatori che hanno studiato l'origine genetica di questi disturbi si sono concentrati sull'esoma, cioè sull'insieme dei geni del DNA che codifica per proteine, chiamati geni codificanti.

Per cercare di comprendere anche il contributo delle mutazioni a carico dei geni non codificanti, Stephen Scherer, dell'Hospital for Sick Children di Toronto, in Canada, e colleghi di una collaborazione internazionale, hanno condotto una nuova analisi, descritta sulla rivista “npj Genomic Medicine”, su campioni di DNA di di 200 famiglie con unico figlio affetto da un disturbo dello spettro autistico. In particolare, sono andati alla ricerca delle mutazioni de novo, distinguendo tra quelle somatiche e quelle della linea germinale.

Hanno così scoperto che la maggior parte delle mutazioni de novo della linea germinale, il 75,6 per cento, è a carico degli spermatozoi. Inoltre, la loro frequenza subisce un notevole incremento con l'aumentare dell'età del padre. Al contrario, proviene dalla madre la maggior parte delle mutazioni de novo che tendono a formare ammassi (cluster), cioè che si presentano a una reciproca distanza inferiore alle 20.000 coppie di basi (i “gradini” della “scala a pioli” della doppia elica del DNA). Questi ammassi si presentano spesso adiacenti a particolari polimorfismi del DNA chiamati variazioni de novo nel numero di copie, segmenti del genoma che vengono eliminati spontaneamente dal cromosoma materno.

Secondo gli autori, questi risultati sulle differenze tra il cromosoma materno e quello paterno in termini di mutazioni de novo suggeriscono che alcuni processi di riparazione del DNA abbiano un'efficienza che dipende dal sesso del soggetto.

Un'analisi più raffinata ha infine evidenziato che le mutazioni de novocodificanti e non codificanti correlate allo spettro autistico riguardano in particolare geni che sono coinvolti nella trasmissione sinaptica, nei meccanismi di espressione dei geni e nell'organizzazione della cromatina, cioè la forma in cui si trovano condensati nella cellula il DNA e l'RNA.

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